就任國務總理
1921年（民國10年）9月，許世英任安徽省長。1923年（民國12年）許世英因堅持裁撤安武軍而和安徽督理馬聯甲發生衝突，許世英被迫辭任。同年2月至11月，他任航空署督辦。1924年（民國13年）10月，許世英奉段祺瑞之命會見孫文，商議討伐直系之事。
此後，馮玉祥等人發動北京政變，許世英任善後會議秘書長。民國13年12月之後，段祺瑞作為臨時執政主持國務會議，國務總理一職被暫時取消。1925年（民國14年）12月26日，重設國務總理一職，許世英任國務總理。在組織內閣時，許世英企圖拉中國國民黨人士入閣，結果未能獲得國民黨人士的支持。翌年2月15日，許世英辭任國務總理。5月，段祺瑞被迫下野，許世英隨段祺瑞逃到上海。後來，他因參與組織反對孫傳芳的蘇浙皖聯合會而遭通緝，遂逃往香港。